北京新阳光慈善基金会于2009年在北京市民政局注册成立,其前身为2002年成立的北京大学阳光志愿者协会,由北京大学学生刘正琛在身患白血病后发起成立,2013年在国内率先由非公募基金会转型为公募基金会。新阳光在成立后本着“用爱自己的心去爱别人”的宗旨,在医疗和教育领域创建了“新阳光病房学校”、“生命的礼物”、“阳光骨髓库”等多个品牌项目。
新阳光基金会根据捐赠人或发起人意愿设立、实行专款专用、在本组织运作框架下有一定独立自主性的专用资金。目前在新阳光设立的专项基金有: 峥爱基金、 助医儿童白血病研究基金、 一元儿童噬血基金、 儿童舒缓治疗专项基金、 香柏树专项基金、 爱在专项基金、 爱里的心先心病专项基金、 V爱血液病公益基金、 源公益专项基金、 焕蓝梦想基金、 京西专项基金、 信美相互少儿救助专项基金等。
新阳光联劝伙伴(竹林计划)是北京新阳光慈善基金支持的医疗、教育等领域的初创或者草根公益组织,新阳光为这些组织提供团队培训、能力建设、联合劝募、宣传倡导、咨询等服务和支持,致力于促进医疗、教育等领域公益事业的发展,更好地服务目标人群。
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【时间】2018-08-30 20:00-21:30
【参与人次】截至发稿统计 773 人
【主讲嘉宾】华彬,副主任医师,博士,现任北京医院普通外科副主任,甲状腺乳腺疝外科主任。目前主要从事乳腺疾病的综合治疗:擅长乳腺良性肿物的外科治疗;乳腺癌根治术、保乳手术、前哨淋巴结活检;钙化灶定位切除,乳腺导管内窥镜检查,等。除了临床工作,还同时进行乳腺癌相关的基础、临床研究。负责并参与多项院内、北京市及国家级课题,在专业期刊发表论文近20篇,参与多部专著的编写及编译工作。
【文字整理】冷子依 黎虹宏 王丹迪
香七寄语
姐妹们晚上好!很高兴和各位又相聚在康乃馨乳腺癌微课堂(又名“香七微课堂”)。今天很高兴再次请到了北京医院的华彬大夫给大家讲关于内分泌治疗的话题。
最近几年,内分泌治疗越来越受到重视。为什么呢?因为大家发现内分泌治疗效果好且副反应较小。当然这不是说没有副反应,进行内分泌治疗的姐妹有体会,激素水平下降之后,可能会出现潮热、出汗、焦虑、失眠等症状,但是跟化疗、放疗相比,它的副反应可算是小很多了。
在内分泌治疗的过程中,可能会出现这样的情况:有的姐妹(特别是早期的)可能已经吃药好几年了,当她慢慢恢复到正常的生活,就不怎么想吃药了,或者是今天吃、明天不吃、后天再吃,甚至可能忘了就不吃了。内分泌药是为了控制激素水平,如果吃或不吃这样反复,对于内分泌的水平是有影响的,非常危险。我们的肿瘤对激素水平是比较敏感的,激素水平变化和起伏都会引起肿瘤的变化,这一点希望姐妹们给予足够的重视,不要个人感觉好了就不吃了,还是应该有预防复发的这种心理和应对措施。
很多姐妹问我内分泌相关的问题,关于内分泌药会不会耐药,怎么样能够检查到耐不耐药,耐药以后怎么办,绝经前和绝经后的情况分别怎么办?但是我知道的也是少数病例,比如我自己还有身边熟悉的姐妹,像这些专业的问题,还是需要医生根据你的情况来判断回答。华彬医生有专业的乳腺癌治疗知识和丰富的临床经验,大家可以把自己的问题编成文字发送上来,华医生会选择回答。
我曾经在055期微课堂讲过绝经前乳腺癌患者内分泌治疗的选择,那么今天主要讲一讲绝经后乳腺癌患者内分泌治疗的选择,实际上内容有些相通的地方。
一、乳腺癌相关数据
上图是最新的北京市户籍女性恶性肿瘤发病率及构成,我们可以看到在女性患者里面,乳腺癌仍旧是最高发的恶性肿瘤,发生率大概是每年10万分之64.48。
在15年的时候,北京市一共报告了4310例新发的乳腺癌,占当年女性恶性新发肿瘤的1/5,发病率也由06年的51.46/10万上升到15年的64.48/10万,这是一个逐渐上升的过程。
我们再看发病年龄的构成。乳腺癌相对高发的年龄段是从30岁左右开始。大家可以看最上面那条橘黄色曲线,是2015年的各年龄段发病率统计,可以看到峰值的变化相对之前的年份已经比较平缓了,所以我们认为中国的乳腺癌发病高峰年龄在60岁左右,这一阶段我们通常认为是绝经之后的女性。
中国很早就进入了老龄化社会,越老的年龄段女性占比可能就越大,所以老年乳腺癌或者说绝经后女性乳腺癌发病的情况是不容忽视的。根据我们科往年的数据,几百例的乳腺癌患者中,65岁以上的老年人基本占到40~50%;今年更夸张, 6-7月我们连续治疗了将近10例90岁以上的老年人,其中最高龄的96岁。
这么大规模的老年患者群体,给我们乳腺癌治疗带来了很大的困难,原因来自病人本身及其家庭。中国人通常担心年纪大了耐受不了手术,所以就一拖再拖,拖到不可收拾了再来求医,这时大夫和病人都承担了很多的风险。另外,老年人的并发疾病会更多一些,比如高血压、糖尿病、冠心病,她对自己是否应该接受乳腺癌的相关治疗也非常困惑,本身可能也不太愿意接受这些治疗。
从医生的经验来说,其实老年人更应该积极治疗,不应该拖,因为拖到最后也需要治,这个时候可能已经错失了最佳的治疗时机。我这个话题扯得有点远,但是不管怎么样,绝经之后的女性,其实是我们现阶段以至以后很长一段时间里面,乳腺癌防治工作的一个重点人群。
二、绝经后内分泌治疗
早期乳腺癌患者,做完手术、化疗、放疗之后,选择内分泌治疗,要根据几个条件来选择。首先,我们要正确判断患者的月经状态是绝经前还是绝经后,之后要评估两方面的因素:①肿瘤的严重程度,根据这个选择合适的治疗方案和治疗长度,是治疗五年还是十年,现在还有的研究,总的内分泌治疗已经超过十五年,到底哪一个更好,都是我们考虑的因素;②患者的因素,要根据她的并发疾病去选择合适的治疗方案。
下面给大家讲一讲相关的一些副作用。药物都是有一定毒性的,在治疗的过程中没有任何一种药物完全没有毒副作用,所以必须综合判断,追求利大于弊,最好是利远远大于弊,这样的治疗方案的选择就是非常合适的。
再给大家说说绝经之后女性体内激素的产生来源,也是男性产生雌激素的一个比较相同的途径。绝经之后的女性雌激素主要在外周的器官,肾上腺、其他部位,比如脂肪、肝脏、肌肉、脑组织、皮肤、毛囊,以及乳腺肿瘤,其实都可以将雄激素转化成雌激素。这个其实是告诉我们,脂肪不能太厚,要注意控制体重,虽然更年期激素减低,体重很难被控制,但是也要求大家能够相对好地控制自己的体重。肾上腺或其他组织分泌的雄激素,在芳香化酶的作用下转变成雌激素,作用于正常的靶器官或者是激素受体阳性的肿瘤,刺激了肿瘤的生长。所以我们绝经之后的内分泌治疗药物叫芳香化酶抑制剂,它的作用原理是阻断芳香化酶,阻断雄激素向雌激素的转化,起到治疗乳腺癌的作用。
这里再强调一下绝经的定义。我在055期讲过,绝经实际上就是正常生理性的月经永久性停止。可能因为手术治疗,比如说卵巢切除,可能因为化疗等,损害了卵巢功能,但一定是月经永久性停止。判断绝经要符合以下几个标准其中之一:
①双侧卵巢切除;
②年龄≥60岁,且停经满1年;
③年龄<60岁,在没有任何其他药物的作用下,停经达1年以上。
如果年龄<60岁,在治疗的过程当中,比如说化疗之前月经完全正常,化疗之后月经没有了,那么不能够盲目地判断是绝经状态,一定要根据一定的指标去判断。通常情况下,对于化疗之前月经非常规律的女性,如果化疗结束后1年内没有来月经,要判断她是否是绝经状态,就要多次监测她的雌二醇或者是卵泡雌激素。
查激素水平的时候大家一定要注意,因为你月经没有了,也不知道现在处在月经的哪个时间段,所以要在每个月的固定时间去监测激素水平,比如固定在1号去测,而不能这个月1号下个月15号,这可能会产生激素水平的波动,导致结果解读异常。
上图是内分泌治疗适用的人群。我们在病理报告里面会看到雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)两个指标,两个指标有三种组合:①都是阳性,②雌激素受体阳性,孕激素受体阴性,③雌激素受体阴性,孕激素受体阳性。任何一种组合,只要有一个指标是阳性,而且阳性≥10%,就是辅助治疗领域一般建议要做内分泌治疗的适用人群。当然,可能有一部分患者阳性<10%,大夫也会给处方,这是有一些特殊情况的,比如说淋巴结转移比较多,经过其他的治疗之后,大夫觉得应该加强治疗。因为10%以下的激素受体的阳性,也可以产生一定的内分泌治疗疗效,所以在特殊情况下大夫应该会给你做特别的解释。
早期乳腺癌术后有两个比较大的复发高峰:术后2年左右和术后9-10年左右。这使我们在内分泌治疗的过程当中,特别想通过延长治疗时间或者加药的方式给大家强化治疗。下面我会给大家讲一些比较经典的研究,看看为什么大夫会给这样的治疗方法。
如果是绝经之后的患者,可能我们现在更多地选用芳香化酶抑制剂(AI),这是因为很多研究都证明了绝大多数的女性在绝经之后,用AI的疗效比他莫昔芬好。上图红色的曲线是他莫昔芬治疗后复发的一个表现,蓝色曲线是AI治疗后的表现,我们可以看到,AI降低了乳腺癌患者的复发和死亡风险。所以现在临床中如果不是特别低危/不能耐受的情况,大夫都会处方AI给绝经之后的女性。
关于绝经后辅助内分泌治疗可能使大家困惑的内容,主要从两个方面来讲:①我们用什么样的方案?怎么选择药物?医生是如何考虑的?怎么证明这个选择是对的?②现在内分泌治疗是5年好,还是10年好?绝经之后的老年患者要怎么选择?
首先看这个曲线图,展示了AI是怎么选的。可以从起始就开始选;如果刚做完手术时是绝经前,可以先吃两三年的他莫昔芬,如果后来变成绝经之后,选择2-3年甚至更长时间的AI,这个叫序贯或者转换治疗;还有比如说吃了5年他莫昔芬后才刚绝经,那么之后也可以再使用5年左右的AI。下面这些蓝色、藕荷色和绿色的条,指代三种最关键的AI药物:来曲唑、阿那曲唑和依西美坦。用它们的临床研究证明刚才说的:刚开始用好不好,中间转化好不好,或者是五年的他莫昔芬之后再用好不好。
这个图我们刚才看过,是从起始开始,用他莫昔芬和用AI的比较。可以看出来,从起始就用AI,对整体的绝经之后的女性而言要优于使用五年的他莫昔芬。
上图是先用了2-3年的他莫昔芬,序贯2-3年的AI,总共用5年的内分泌治疗,和5年一直用他莫昔芬的比较。我们可以看到,中间转换成AI之后,还是得到了一个比较好的结果,虽然这个结果比一开始就AI可能稍微差了一点,但是仍旧优于5年的他莫昔芬的使用。
可能有的患者朋友会问,我应该用他莫昔芬还是AI?这是有一定的办法的判断的,我们通过研究总结出一个复发风险的评分系统。我们给患者评分,如果是低复发风险的,我们就给她做5年的他莫昔芬和5年的AI,或者序贯的治疗,效果都不错。我们看上图的三条曲线,最左侧基本上是重合的;如果是中度复发风险的,一开始就用AI治疗,或者是中间换成AI治疗,都要比5年的他莫昔芬要好,所以中度复发风险的患者不用担心,如果你的条件符合换药的话,中间换效果也不错,如果一开始就使用AI治疗,效果也不错;如果是高复发风险的,我们看到,一开始就用AI去治疗,似乎获得了更好的疗效。一般来说,临床大夫是根据现有的临床数据和临床研究的结果去判断患者符合什么样的状况,然后选择治疗方案。
紧接着看治疗的时间,到底应该选5年还是10年,现在也有很多的研究。
上图是现有的关于内分泌治疗延长的研究,5年、10年、甚至15年的一些研究都被罗列在里面了。大家可以看到,实际上很多内分泌治疗的研究时长已经超过了10年。有的研究取得了非常好的效果,有的研究并没有达到预想的效果,我们在临床操作当中会根据不同研究得出的结果进行综合分析。
第一个研究是吃了他莫昔芬之后(不管吃了多久),后来换成AI(来曲唑),又吃了4.5-6年,在此基础上,一组患者接着吃5年的来曲唑,另一组患者吃安慰剂,两组进行对比。研究结果显示:后来吃了5年来曲唑的患者,5年的无病生存要比后来只吃安慰剂的患者明显要好。
简单解释下第二个研究,它实际上是他莫昔芬序贯AI治疗 5年(我们说的中间换药的那种),之后分成吃AI(来曲唑)5年和安慰剂5年的两组患者。我们看这个数值,如果没有特别的预设的话,也可以初步认为吃来曲唑还是比安慰剂要有效的。但是做实验都有预设结果,因为预设的结果要更高一些,所以这个实验其实是没有达初步的研究结果的,但这也给了我们一个提示——延长AI的治疗,对患者的整体治疗是有效的。
我国还有世界各地的医学大家们综合起来制定的治疗指南,实际上都推荐绝经之后的乳腺癌患者在条件允许的前提下,首先选择AI治疗5年,5年治疗结束之后,如果这个患者耐受很好,副作用并不是特别明显,没有因为药物引起严重的生活质量的降低,那么在符合以下条件的时候,是可以考虑延长内分泌治疗的。比如说患者有淋巴结阳性的状况,或者患者的组织学分级是三级,或者是因为其他的因素需要化疗,这些我们都认为是有中高危的复发风险,会建议延长内分泌治疗。
关于现在延长内分泌治疗到底延长多少年,很多研究证明总共10年是有效的,还有的在研究进一步延长,比如延长到15年。我们有时候开玩笑,将来乳腺癌的治疗会和高血压、糖尿病的治疗一样,终身服药,如果有副作用更小的新药出来,可能一天吃一片药,就可以达到终身治疗、维持生命的目的,也是不错的。
总结一下绝经之后的患者如何选择内分泌治疗。中低危的患者,可以他莫昔芬5年,或者是他莫昔芬中途换AI总共满5年;高危的患者,建议初始使用AI。从持续的治疗时间来说,如果是低危的患者,比如有的患者是原位癌,那么治疗5年也就可以了;有的是浸润性癌,但是吃AI又不能耐受副作用,那么我们给她用10年的他莫昔芬;有高危因素的患者,5年的他莫昔芬治疗完后,还可以再吃5年的AI,或者用转换治疗。总体而言,低危的患者,5年的治疗就是比较有效的,高危的患者,建议适当的延长治疗7-10年的时间。如果副作用可控,这些方案也是可以接受的。
三、内分泌治疗副作用之一:关节痛
接下来给大家介绍一下服用AI的过程中会出现的一些副作用。我觉得从总体而言,三种AI的副作用其实是非常类似的,比如说骨质疏松、关节疼痛尤其是小关节的疼痛、血脂异常。三种AI在不同的患者身上都会有一定的体现,但又各有侧重,而且每个人的反应不同,经常有“这个药物副作用太大了,换成另外一种药患者就能耐受了”的情况。所以在治疗的过程当中,要将自己不舒适的状态或者检查异常的结果及时拿给医生,医生会根据情况调整药物的治疗。
上图是阿那曲唑、来曲唑、依西美坦和他莫昔芬在治疗过程中关于骨关节痛的一个表现,我们看不同的研究,发现和三苯氧胺相比,服用AI出现关节痛的比例比他莫昔芬均高出6~7%。
服用AI出现肌肉关节疼痛症状是很常见的,在临床工作当中,尤其是在服药的前半年,可能这种症状更明显,半年之后,可能因为耐受,也可能因为适当运动、锻炼调节了,反而会慢慢减轻甚至消失。
关节痛的危险因素有哪些?既往接受过激素替代治疗的(比如很多患者更年期的症状非常重,妇科大夫会给她做激素替代治疗),她有一个非常高的激素水平,在吃了AI之后,突然变成一个特别低的水平,这样相关的激素缺乏引起的症状都会非常重。很多研究表明,在吃AI的时候,如果我们给到高剂量维生素D补充,其实是可以改善骨关节的症状的。
一旦发生关节痛,我们应该怎么办?一个非常有效的方式就是做适当的、合理的锻炼。另外,如果疼痛特别严重,我们不要忍,而是可以对症处理,比如服用对乙酰氨基酚、或者是塞来考昔等止疼药物,。中国的患者更愿意忍痛,但在临床当中我们并不觉得这是一个正确的方法,合理的治疗可以减轻疼痛症状。另外,我们也可以考虑换成另外一种内分泌治疗,比如说阿那曲唑服用后关节疼痛了,可以换来曲唑,放过来也可以尝试。但是在临床操作当中,我们不建议特别频繁地去换:如果坚持半年都不行,可以换,绝对不能一个月不行换一个,再吃一个月不行再换一个,因为通常这种情况你就会停不下来。我前面说了,这些肌肉关节疼痛有一个适应和调整的过程,大家要给它时间,要给自己适应的时间。
那在日常生活中有什么办法可以缓解因为AI治疗引起的骨骼肌肉疼痛呢?有一些研究可以参考一下。上图这个研究的对象就是接受AI做内分泌治疗半年及以上,出现轻度以上的关节疼痛,同时又不太愿意运动的乳腺癌患者。分两组进行对比:一组做主动的体能锻炼,每周两次在老师的监督下做力量训练,每周要求2.5个小时的有氧运动,根据运动过程心率的监测,去控制我们的运动的强度;另外一组就做一般的护理,即建议她们每月随访评估,研究结束之后做体能的评估,没有人去监督。研究对比这两组最后会出现什么样的临床结果。
可以看到,经过12个月的随访,锻炼组的患者,最严重的疼痛、平均疼痛程度、疼痛对生活的影响程度,三者都是显著下降的,比没有人监督的那组要好得多。大家可以参考一下这个研究,跑跑步、做轻度的有氧锻炼,每天都坚持一段时间,或者每周坚持固定的时间。
四、内分泌治疗并发症:血脂变化和心脑血管事件
接下来给大家讲一下AI在治疗过程中另一个非常重要的并发症——血脂的变化。我们知道血脂的变化是心脑血管事件发生的一个重要因素,对于乳腺癌患者而言也是一样的。有研究证明,乳腺癌患者在10年之内死亡,主要是因为乳腺癌的问题,10年之后可能熬过了乳腺癌,却熬不过心血管事件。在乳腺癌患者10年之后的引发死亡事件排名中,心脑血管事件就变成第一位了,所以这是一个非常重要的问题,大家一定要重视。
这是我们做大型临床研究时做的一个附带性研究:患者已经吃了5年他莫昔芬,基线在入组的时候既没有高脂血症,也没有服用任何降血脂的药物,那么继续服用5年来曲唑,监测血脂变化情况。
通过研究,大家发现来曲唑对胆固醇的影响整体和安慰剂组是相当的,并没有显著差别。所以对于血脂有明显异常的患者,我们在选择药物的时候可能也要有一个倾向性,选择对血脂影响小的药物。
再看对比依西美坦和阿那曲唑的疗效的研究,在依西美坦这一组的患者,房颤事件发生数量要比阿那曲唑那一组的患者多。根据这个研究,有心脏事件的,尤其有心律失常的患者,可能我们会优先选择阿那曲唑。当然有的研究认为依西美坦这个药物对于骨质疏松的影响,要比其他内分泌治疗药物相对轻一些,所以在严重骨质疏松的患者身上,可能我们可以优选依西美坦。
血脂和心血管事件的管理,要求我们在定期复查时,要监测相关指标,一旦有异常一定要特别的去咨询。现在很多医院有肿瘤心脏病专科,主要面向像乳腺癌这样的经过化疗、长期内分泌治疗的患者群体,针对心脑血管相关的一些危险因素进行调控及辅助治疗。
对于乳腺癌患者而言,除了化疗,还要进行长时间内分泌治疗,这对于血脂的影响还是很大的,所以要特别注意:①注意预防,健康的饮食、锻炼、戒烟必不可少;②如果通过健康饮食结合锻炼3-6个月,血脂还是高,就应该开始药物治疗。
在做药物治疗的时候,也要遵循一些检查的指标,对于乳腺癌患者来说,一般而言,大家在内分泌治疗治疗的过程中,如果低密度脂蛋白(LDL)指标在3.5mmoml/L以上,就应该做健康咨询,对这个指标进行调控。
以上是我们今天主要的关于绝经之后内分泌治疗的相关内容,包括治疗相关的肌肉关节痛、血脂、心血管事件等的调控问题,比较专业。最主要就是大家如果出现相应的问题,一定要及时就医。除了对乳腺癌的关注,还要注意身体其他方面的机能。谢谢大家。
编辑:黎虹宏
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